ACE2, die Eintrittsstelle des Coronavirus – Teil 1

Coronaviren. Darüber wusste ich für meinen Teil bis zu Beginn dieses so besonderen Jahres 2020 eigentlich gar nichts. Aber dieses Jahr kam eben alles anders und mittlerweile habt ihr vermutlich alle schon zur Genüge vom neuesten Coronavirus-Stamm, SARS-CoV2, gehört. Zur Sicherheit dennoch kurz zur Einordnung: SARS-CoV2 ist der dritte Stamm von Coronaviren, der in jüngster Vergangenheit erfolgreich das Spektrum seiner Wirtstiere um den Menschen erweitert hat und in diesem neuen Wirt, uns Menschen, schwere Atemwegserkrankungen auslösen kann.

Die ersten beiden Coronaviren, denen dies gelang, waren SARS-CoV, das 2002/03 die erste Pandemie des 21. Jahrhunderts auslöste, und MERS-CoV, das seit 2012 unterwegs ist. Von diesen drei Viren scheint MERS-CoV das tödlichste zu sein. Da es aber nur schwer von Mensch zu Mensch übertragbar ist, breitet es sich nur sehr langsam aus (wobei durchaus die Gefahr droht, dass sich dies irgendwann ändern könnte). Das erste (2003) SARS-CoV ist dem aktuellen SARS-CoV2 in vielerlei Hinsicht sehr ähnlich. Sie sind von einer Fetthülle umgeben, weswegen sie durch Seife oder Desinfektionsmittel auch leicht zu zerstören sind. In dieser Fetthülle sitzen die sogenannten Spike Proteine (in der Grafik rot dargestellt), die an ganz bestimmte Proteine auf Zelloberflächen binden können, um dem Virus dann das Eindringen zu ermöglichen. Beide SARS-Coronaviren binden dabei mit ihrem Spike-Protein an die gleichen Oberflächenproteine auf unseren Zellen: ACE2 und TMPRSS2, wobei der neue SARS-CoV2 nach einigen Mutationen mit 10-20-fach erhöhter Affinität an ACE2 bindet, als es der ursprüngliche SARS-Virus getan hat. Das trägt maßgeblich dazu bei, dass das neue SARS-CoV2 so besonders infektiös ist. Sowohl ACE2 als auch TMPRSS2 werden daher momentan mit Hochdruck näher erforscht. Dies erfolgt vor allem im Hinblick auf mögliche Therapien, die an diesen Proteinen ansetzen könnten. In diesem Artikel werde ich euch das ACE2 Protein näher vorstellen; nächste Woche dann TMPRSS2.

ACE2, das Angiotensin-converting enzyme 2 und seine physiologische Funktion

Wie der Name schon sagt, ist ACE2 ein Enzym, das heißt es ist ein biologisch aktives Protein. Besonders am ACE2 Enzym ist, dass es in der Zellmembran, also der Hülle der Zelle sitzt und sein biologisch aktives Zentrum nach außen gewandt ist. Zellen, die das ACE2 Protein tragen, können dadurch einen Stoff umwandeln, der sich in unmittelbarer Nähe, aber eben außerhalb der Zelle befindet. ACE2 ist eine wichtige Komponente des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, eines der zentralen Systeme zur Regulierung des Wasserhaushalts und damit auch des Blutdrucks. Wenn unser Blutdruck fällt, schüttet unsere Niere das Enzym Renin aus. Renin trifft in der Blutbahn auf das von der Leber gebildete Angiotensinogen und spaltet es, sodass das biologisch wirksame Angiotensin I entsteht, das aus nur 10 Aminosäuren aufgebaut ist.

Nun kommt das erste Angiotensin-converting enzyme (ACE) ins Spiel. Aber vorsichtig: dieses ACE Protein trägt meist keinen Nummernzusatz, da es für lange Zeit das einzige derartige Enzym war, welches wir kannten. Zur besseren Übersicht werde ich es hier aber ACE1 nennen. ACE1 spaltet nun zwei Aminosäuren von Angiotensinogen ab, sodass das acht Aminosäuren lange Angiotensin II entsteht. Angiotensin II ist ein so genannter Vasokonstriktor, also ein Botenstoff, der zur Gefäßverengung führt. Das ACE2 Protein ist nun in der Lage von Angiotensin II nochmals eine Aminosäure abzuspalten, sodass Angiotensin1-7 entsteht. Mit nur einer Aminosäure weniger, jetzt sieben Aminosäuren lang, weist Angiotensin1-7 die umgekehrte Wirkung als Angiotensin II auf: es wirkt als Vasodilatans, also gefäßerweiternd. 

Die erstaunliche junge Forschungsgeschichte des ACE2 Gens

Besonders interessant finde ich, dass ACE2 noch gar nicht so lange bekannt ist. Denn obwohl das Angiotensin-System schon vor etlichen Jahrzehnten beschrieben wurde, wusste man lange nichts von einem zweiten ACE Gen. ACE2 wurde dann tatsächlich erst im Jahre 2000 überhaupt entdeckt und parallel von zwei Forschergruppen beschrieben (hier und hier). So richtig funktionell charakterisiert wurde ACE2 dann erst 2002, in einem Nature-Paper aus dem Labor von Josef Penninger. Diese Charakterisierung baute großteils auf einer genetisch veränderten Mauslinie auf, in der das ACE2-Gen funktionsunfähig gemacht wurde, was neben Herzdefekten in diesen Mäusen auch dazu führt, dass herbeigeführte Lungenerkrankungen einen schlimmeren Verlauf nehmen. Das normale ACE2 scheint die Mäuse also vor akutem Lungenversagen zu schützen. Was die Tragweite ihrer Forschung anging, war Josef Penningers Gruppe mit dieser Arbeit sprichwörtlich genau zur richtigen Zeit an genau dem richtigen Ort, nämlich im kanadischen Toronto. Denn Toronto wurde im Frühjahr 2003 dann zu einem Epizentrum des ersten SARS-Coronavirus Ausbruchs.

Dieser erste SARS-CoV Stamm löste schwere Lungenerkrankungen aus und kostete weltweit etwa 800 Menschen das Leben. Und nachdem im Herbst 2003 ACE2 als Eintrittstselle des SARS-CoV vorgeschlagen wurde, schickte Josef Penningers Team die von ihnen erzeugten ACE2 knock-out Mäuse nach China, wo kollaborierende Forscher sie mit SARS-CoV infizierten, beziehungsweise nicht infizierten, weil sich diese Mäuse eben nicht infizieren ließen – sie waren immun.

Lösliches ACE2 as Therapiemöglichkeit bei COVID-19?

Mäuse, sowie auch Menschen, mit „gesundem“ ACE2, lassen sich aber leider sehr wohl mit den SARS-Coronaviren infizieren. Nach der Bindung des Virus an ACE2, wird ACE2 von der Zellmembran entfernt und dadurch in seiner Wirkung blockiert. In Folge sammelt sich Angiotensin II an und die Blutgefäße kontrahieren immer stärker. Dies jagt den Blutdruck in die Höhe, was in der Lunge zu akutem Lungenversagen beitragen kann, was wir auch bei COVID-19 Patienten leider oft beobachten müssen. 2005 konnte das Team um Josef Penninger zeigen, dass man künstlich herbeigeführtes Lungenversagen in der Maus verbessern kann, wenn man ihnen rekombinantes menschliches (humanes) ACE2 (rhACE2) verabreicht. Auch dieses lösliche, nicht an der Zelloberfläche sitzende ACE2 scheint also die Mäuse vor akutem Lungenversagen zu schützen, und zwar weitestgehend unabhängig davon, ob das Lungenversagen von einem Virus oder anderen Faktoren herbeigeführt wurde. Penninger, der in der Zwischenzeit Direktor des Institute of Molecular Biotechnology (IMBA) in Wien wurde, gründete daraufhin die Firma Apeiron Biologics, die unter anderem daran arbeitet lösliches rhACE2 als Medikament zu entwickeln (unter dem Namen APN01). Für den Einsatz gegen die SARS-Coronaviren würde dieses lösliche ACE2 also eine doppelte Rolle spielen: erstens schützt es vor fortschreitenden Lungenschäden und zweitens fängt es die zirkulierenden Viren ab und verhindert damit dass das Virus an das Zelloberflächen-ACE2 bindet und in Folge auch dass es in Zellen eindringen und sich vermehren kann. Auch wenn Josef Penninger inzwischen wieder nach Kanada zurückgekehrt ist um dort mit dem Life Science Institute der UBC in Vancouver die größte Biomedizin-Forschungseinrichtung Kanadas zu leiten, ist er nach wie vor an Apeiron Biologics – dessen Firmensitz in Wien ist – beteiligt. Nachdem die Phase I klinische Studie bereits im Jahr 2009 erfolgreich abgeschlossen wurde, hat Apeiron Biologics Anfang April 2020 verlautbaren lassen, dass es die Genehmigung hat um in Österreich, Deutschland und Dänemark Phase II klinische Studien zur Wirksamkeit von rhACE2 bei der Behandlung von COVID-19 Patienten durchzuführen.

Blutdrucksenkende ACE-Hemmer als Risiko für COVID-19 Patienten?

Menschen, die zu Bluthochdruck neigen, verschreibt man gerne ACE1-hemmende Medikamente, auch oft einfach ACE-Hemmer genannt, um die gefäßverengende Wirkung abzudämpfen. ACE-Hemmer wirken aber nur auf ACE1 und nicht auf ACE2. Mehr noch, häufen sich seit Jahren Beobachtungen, dass ACE-Hemmer die Levels von ACE2 sogar erhöhen. Das löste Anfang März eine lautstarke medizinische Diskussion aus. Es ging um die Frage ob die Einnahme von ACE-Hemmern dazu führt, dass man durch die etwaige erhöhte Menge von ACE2 Proteinen auf den Zellen vielleicht anfälliger sein könnte für die SARS-CoV2 Infektion, da man dem Virus eben mehr Eintrittstsellen bietet. Andererseits hatten die Mausstudien von Josef Penningers Team ja gezeigt, dass ACE2 prinzipiell vor dem Lungenversagen schützt, wodurch die ACE2 hochregulierende Wirkung von ACE-Hemmern auch eine mögliche Schutzwirkung vor Lungenschäden haben könnte. Und tatsächlich hat eine Metastudie aus dem Jahr 2012 gezeigt, dass ACE-Hemmer eine positive Wirkung haben können, wenn es um die Schwere des Verlaufs von Lungenetzündungen geht. Ein bisschen könnten ACE-Hemmer also ein zweischneidiges Schwert sein, was die SARS-CoV induzierten Lungenerkrankungen angeht. Die meisten Autoren, die sich derzeit in der Fachpresse zu der Frage äußern, ob denn die negativen oder positiven Effekte überwiegen, finden, dass wir diese Frage derzeit einfach noch nicht abschließend klären können (siehe zb hier und hier und hier). Sie empfehlen daher ACE-Hemmer nicht abzusetzen, sondern die Therapien wie gewohnt fortzusetzen, auch bei einer drohenden oder bestehenden SARS-CoV Infektion.