ARHGAP11B oder warum wir so Riesengehirne haben

Der Mensch zeichnet sich im Tierreich vor allem durch seine enorme Intelligenz aus, sind wir überzeugt. Aber warum? Nun gut, um nicht in weltanschaulichen Tiefen oder Untiefen zu versinken, fragen wir lieber nach dem wie? Unserer Vestandeskraft bedienen wir uns, so die weit verbreitete Auffassung der Wissenschaft, vor allem mit Hilfe unserer Großhirnrinde. Und diese Großhirnrinde ist es auch, die sich etwa in ihrer Größe so deutlich von der der Menschenaffen unterscheidet. Ermöglicht wird dies bei der doch so ähnlichen Größe des Kopfes, die durch den engen Geburtskanal der gebärenden Frau limitiert ist, durch etliche Windungen und Faltungen. Was also ist es, das dieses Größenwachstum bewirkt hat? Der scharfsinnige Leser rät richtig: ein Gen. Zumindest gibt es da dieses Gen, das bereits 2015 in diesem Zusammenhang beschrieben wurde, und welches sich durch einen Namen auszeichnet, der mal zur Abwechslung die trockene, profane Seiten der Genetik repräsentiert: es trägt den klingenden Namen ARHGAP11B.

Dieses Gen ist schon allein deswegen etwas besonderes, weil es (entgegen 99% aller Gene, die wir besitzen) ausschließlich im Menschen vorkommt. Alle anderen Wirbeltiere besitzen nur die Vorgängerversion des Gens, ARHGAP11A. Erst in der Entwicklungslinie, die sich bereits vom Vorfahren der heutigen Menschenaffen getrennt hatte, entstand durch Duplikation eine zweite Kopie dieses Gens, welche sich im Laufe der Entwicklung des Menschen leicht verändert hat. Denn diese B-Version des Gens hat 47 Aminosäuren, die in dieser Art und Weise nicht in der (A)lten Version vorkommen. Diese menschen-spezifischen Aminosäuren entstehen durch einen frame shift, also eine Verschiebung des Leserasters der ARHGAP11B mRNA, von der man bisher glaubte, sie sei durch eine Deletion von 55 Basenpaaren im Genom entstanden. Nun konnte allerdings gezeigt werden, dass diese Verschiebung tatsächlich durch die Mutation nur eines einzelnen Nukleotids (der Abwandlung eines C zu einem G) und durch dadurch hervorgerufenes alternatives splicing entsteht. Anlass genug diese Woche einen Artikel über ARHGAP11B und über splicing zu schreiben.

Das Interesse an ARHGAP11B kam ertsmals so richtig auf, als sich das Forschungsteam um Wieland Huttner in Dresden die Frage stellte, warum die menschliche Großhirnrinde im Vergleich beispielsweise mit der der Maus so viel größer ist. Dazu haben sie Zellen aus dem Maus- und aus dem Menschengehirn isoliert und im Hinblick darauf verglichen, welche Gene jeweils aktiv abgelesen werden. Dabei fanden sie besagtes ARHGAP11B, dass in den menschlichen Zellen aber nicht in den Mauszellen vorhanden ist. Dieses Gen haben sie daraufhin in die Großhirnrinde der Maus eingeschleust und beobachtet, dass in Folge dessen die Dicke der Großhirnrinde zunahm. Dies konnten sie darauf zurückführen, dass sich stammzellähnliche Vorläuferzellen öfter teilten und neue Nervenzellen bildeten. Wie genau dieses Gen ARHGAP11B das bewerkstelligt, ist nach wie vor großteils ungeklärt. Letzte Woche allerdings veröffentlichte dieselbe Gruppe einen weiteren Artikel zu diesem Gen und um zu verstehen, warum dieser neue Artikel relevant ist, müssen wir uns einen fundamentalen Prozess der Zelle näher ansehen, das splicing.

Wenn ein Gen in einer Zelle aktiv abgelesen wird, dann bedeutet das es wird eine Abschrift dieses Gens, eine mRNA erzeugt. Bevor aber nun diese mRNA außerhalb des Zellkerns als Vorlage für den Bau eines bestimmten Proteins dient, wird sie meist noch modifiziert. Ein wichtiger dieser Modifikationsschritte ist das splicing, bei dem bestimmte Abschnitte, sogenannte Introns, entfernt werden und dadurch nur noch bestimmte andere Abschnitte, Exons, die zunächst voneinander getrennt waren, hintereinander liegen (siehe Bild).

Bis in die 1970er Jahre glaubte man an die ein-Gen-ein-Protein-Hypothese, die besagte, dass von einem bestimmten Gen über den Umweg der mRNA-Abschrift eben ein bestimmtes Protein gebildet wird. Dann allerdings entdeckte man das sogenannte alternative splicing: von ein und derselben unreifen RNA können durch das Entfernen unterschiedlich zusammengsetzter Abschnitte, verschiedene fertig gereifte mRNA Versionen entstehen, wodurch letztlich auch unterschiedliche Proteine hergestellt werden (siehe Bild).

Eine RNA kann allerdings nicht an jeder beliebigen Stelle gesplict werden. Im Falle des ARHGAP11A Gens beispielsweise markiert die Sequenzabfolge GTA das Ende des Exon 5. Im Fall des menschenspezifischen ARHGAP11B Gens hat die Veränderung eines einzelnen Basenpaares in dem Gen dazu geführt, dass bereits 55 Basenpaare davor schon ein GTA auftaucht, wo in der A-Version ein CTA stehen würde. Das verfrüht auftauchende GTA führt in der ARHGAP11B Version dazu, dass das Exon 5 in der reifen mRNA etwas kürzer ausfällt. Da mit einer spezifischen Abfolge von immer drei  Nukleotiden auf der mRNA eine bestimmte Aminosäure des entsprechenden Proteins festgelegt wird, sorgt der Verlust von 55 Basenpaaren zu einem so genannten frame shift: da 55 nicht durch drei teilbar ist, sind alle „drei-Buchstaben-Wörter“, die danach kommen, völlig anders. So entsteht in der ARHGAP11B Version, die nur wir Menschen besitzen, ein Abschnitt von 47 Aminosäuren, den andere Wirbeltiere nicht haben. Und es sind genau diese 47 Aminosäuren, die bewirken, dass sich die Nervenvorläuferzellen in erhöhtem Maße teilen. Wie genau sie das bewerkstelligen muss allerdings noch geklärt werden.