Über Jahrzenhnte hinweg wurde RNA als bloßer Vermittler der genomischen DNA und der nach dieser Vorlage gebauten Proteine gesehen. Doch schon seit geraumer Zeit ist klar, wie heillos man damit die RNA in ihrer Bedeutung unterschätzt hat. Nicht nur kann durch etliche Mechanismen das Vorhandensein bestimmter RNAs und damit die Rate der entsprechenden Proteine reguliert werden, sondern darüber hinaus wurde festgestellt, dass nur ein geringer Anteil der RNA-Moleküle überhaupt den Bauplan eines Proteins beinhalten. Bis vor einigen Jahren hielt sich auch die Vorstellung, dass etwa 95% unseres Genoms überflüssig seien, weil von diesen Abschnitten eben keine RNA abgeschrieben wird, die für ein Protein codiert. Hartnäckig hielt sich der Begriff junk DNA als Bezeichnung für diese Genomabschnitte, deren Funktion man nicht verstand. Heute wissen wir, dass von mindestens 50% unseres Genoms zu irgendeinem Zeitpunkt RNA-Abschriften angefertigt werden. Nur dienen diese RNAs eben nicht als Vorlage für den Bau von Proteinen. Stattdessen sind es die RNA-Moleküle selbst, die eine spezifische Funktion ausführen. Eine wichtige Gruppe stellen beispielsweise kleine micro RNAs (miRNAs) dar, die anderer (proteincodierende) RNAs in einem Prozess, den man RNA Interferenz nennt, regulieren können. Aber auch das Herzstück (also das tatsächliche katalytische Zentrum) des Ribosoms, der Maschine, die alle unsere Proteine baut, besteht aus RNA (und nicht aus Protein, wie man lange Zeit annahm). Und es gibt noch längere, so genannte long non-coding RNAs, die verschiedene Funtionen ausüben können. Eine der berühmtesten Vertreterinnen ist wohl die XIST-(sprich: EXIST)-RNA, die eine Schlüsselrolle bei der X-Chromosom-Inaktivierung spielt. Und kürzlich hat man eine weitere Mitspielerin bei diesem wichtigen Prozess entdeckt: XACT. Aber warum muss denn dieses X-Chromosom überhaupt inaktiviert werden?

Warum sollte man ein Chromosom inaktivieren?

22 unserer 23 Chromosomenpaare sehen bei Männern wie bei Frauen im Wesentlichen gleich aus. Als Paar Nummer 23 hingegen haben Männer bekanntlich ein eher X- und ein eher Y-förmiges Chromosom, wohingegen Frauen zwei der X Varianten abbekommen haben (Ausnahmen gibt es, ja! Aber dazu ein anderes Mal..). Nun, Männern verwenden sowohl ihr X- als auch ihr Y-Chromosom; dem gegenüber verwenden die Zellen von Frauen immer nur eins ihrer beiden X-Chromosomen, das andere X-Chromosom wird dicht zusammengeknüllt und an den Rand des Zellkerns verfrachtet. Von diesem inaktiven Chromosom werden dann so gut wie keine Gene mehr abgelesen. Der einfache Grund für diese Inaktivierung ist die sogenannte Dosiskompensation: die regulatorischen Sequenzen auf dem X-Chromosom sind so evolviert, dass beim Vorhandensein einer einzelnen Kopie die richtige Menge aller dort codierten Gene abgelesen wird. Sollte sich ein zweites aktives Chromosom in der Zelle befinden, wären zu viele Genprodukte des X-Chromosoms vorhanden.

Eine Frage habe ich mich während meines Studiums immer wieder gestellt: wenn bei Frauen immer ein X-Chromosom inaktiviert wird, wieso sind sie dann so erstaunlich unbeeinträchtigt von Mutationen die sie auf einem ihrer X-Chromosom tragen? Denn viele Erkrankung, die von X-chromosomalen Mutationen hervorgerufen werden, treten fast nur bei Männern auf, denen ja dadurch, dass sie nur ein X-Chromosom haben, eine gesunde Variante des entsprechenden Gens fehlt. Frauen, die eine solche Mutation tragen, haben ja noch eine zweite Kopie auf ihrem anderen X-Chromosom, aber was, wenn eben dieses Chromosom mit dem gesunden Gen inaktiviert wird?

Was die Inaktivierung für bestimmte Krankheiten bedeutet (und ein Katzenbild)

Nun, diese Frage ist noch nicht restlos geklärt, aber mehrere Faktoren scheinen hier eine Rolle zu spielen. Einen der beteiligten Mechanismen kann man wunderbar veranschaulichen und zwar mittels eines Internet-Stammspielers: einem Katzenbild!

Wenn auch die Fellfarbengenetik der Hauskatze relativ komplex ist, so kann man dennoch an einer solchen Katze (mit „Schildplattmuster“) gut das Konzept der Klonalität nachvollziehen: die X-Inaktivierung erfolgt relativ früh in der Embryonalentwicklung und alle Tochterzellen einer Zelle haben dasselbe X-Chromosom aktiv. Somit ergeben sich (auf der Haut der weiblichen Katze, aber auch in allen anderen Organsystem) Bereiche, in denen das eine X-Chromosom aktiv (bei dieser Katze in schwarz) und andere Bereiche, in denen das andere X-Chromosom aktiv ist (welches braune Fellfarbe bewirkt). Frauen sind also so was wie ein Mosaik, zusammengesetzt aus Zellen mit dem einen aktiven X-Chromosom und Zellen mit dem anderen aktiven X-Chromosom. Und dieser Mosaizismus trägt dazu bei, dass in aller Regel diejenigen Zellen, bei denen das „gesunde“ Gen aktiv ist genug zum Funktionieren des Organsystems beitragen, dass sich eine X-chromosomale Krankheit nicht manifestiert.

XIST und XACT: zwei Gegenspieler streiten um das X-Chromosom

Und nun endlich zu uneserem RNA-Genen. Zunächst zu dem schon in den frühen 1990er Jahren beschriebenen XIST Gen, das auf dem X-Chromosom liegt. Besonders interessant an diesem Gen war zunächst die Tatsache, dass die mit 17000 Basenpaaren relativ lange RNA-Abschrift dieses Gens wird nur nach Vorlage der Kopie am inaktiven X-Chromosom erzeugt. Das XIST Gen am aktiven X-Chromosom wird nicht abgelesen. Da Männer nur dieses eine, immer aktive, X-Chromosom besitzen erzeugen sie folglich keine XIST-RNA. Der zweite Punkt, der XIST so besonders machte, war eben die Tatsache, dass die RNA zwar gesplict wird (jede Menge über splicing kann man in diesem Artikel lesen) aber nicht translatiert wird; das heißt es wird kein der XIST-Sequenz entsprechendes Protein erstellt. Es muss also die RNA selber sein, die die gewünschte Funktion ausübt. Was macht diese RNA also? Sie legt sich sprichwörtlich um das gesamte X-Chromosom, von dem es abgelesen wird, herum und packt es ein (siehe Bild unten). Diese Hülle aus XIST RNA ist essentiell für die Inaktivierung dieses X-Chromosoms: wenn das XIST-Gen fehlt, dann wird nichts inaktiviert; wenn hingegen eine XIST Kopie in ein ganz anderes Chromosom eingeschleust und dort abgelesen wird, dann wird dieses Chromosom inaktiviert.

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Wie die XIST-RNA diese erstaunliche Leistung vollbringt, ist nun also bereits seit etwa drei Jahrzehnten Gegenstand intensiver Forschung und immer noch nicht restlos geklärt. Erst 2013 hingegen wurde XACT entdeckt. Dies liegt vor Allem daran, dass Mäuse - die den meisten biomedizischen Studien als Modell dienen - zwar XIST Gene, aber keine XACT-Gene haben. Evolutionär gesehen haben wir es also mit einer hochmodernen neuen Erfindung zu tun. Und ganz analog zu Xist hat man gefunden, dass die Xact-RNA sich als Hülle um das X-Chromosom legt, allerdings um das aktive. Vor einigen Wochen, im Januar 2017, wurde dann gezeigt, dass nach den ersten embryonalen Zellteilungen, zu einer Zeit also, zu der die X-Inaktivierung noch nicht erfolgt ist, XIST und XACT von beiden X-Chromosomen abgelesen werden. Es scheint also eine Art Wettbewerb der beiden RNAs darum zu geben, welches Chromosom aktiv bleibt und welches inaktiviert wird. Den genauen Mechanismus dahinter kennen wir aber immer noch nicht. Die Frage danach, was nun also den definitiven Ausschlag bei dieser Entscheidung gibt, bleibt spannend.