Zunächst eine kurze Auffrischung der Biologie-Schulbildung: wir tragen von jedem Gen zwei Kopien in uns. Mutationen in diesen Genen können eine Erkrankung hervorrufen. Dabei spricht man von einer rezessiven Mutation, wenn von Mutter und Vater eine solche Variante vererbt werden muss, damit im Kind zwei Kopien dieser Mutation aufeinander treffen; erst dann ist das Kind von der Erkrankung betroffen. Bei einer dominanten Variante hingegen reicht es, wenn entweder die Mutter oder der Vater eine solche Kopie vererbt, denn bereits eine einzige Kopie dieser Variante löst die Erkrankung aus. Ein Beispiel für eine verheerende Mutation mit dominanter Erbfolge ist Chorea Huntigton. Diese leider ausnahmslos tödlich verlaufende degenerative Erkrankung wird von einem betroffenen Elternteil mit 50% Wahrscheinlichkeit an das Kind vererbt. Dabei spielt es für den Verlauf der Erkrankung keine Rolle, ob die Variante von der Mutter oder vom Vater vererbt wurde, denn auf den sogenannten Autosomen (das sind alle Chromosomen außer den Geschlechtschromosomen X und Y) sind beide Kopien der DNA-Abschnitte equivalent. Aber sind sie das wirklich? Nein, das sind sie eben nicht! Und weil sie das - entgegen unserer früheren Lehrmeinung - nicht sind, taucht das mit ihrer Unterschiedlichkeit verbundene Thema in den letzten Jahren so häufig in den Medien auf: es geht um Epigenetik.

Chromosomen sind chemisch hochkomplexe dreidimensionale Strukturen. Ein Chromosom besteht aus den DNA-Doppelsträngen, die um bestimmt Stützproteine gewickelt sind und mehrfach in sich gedrillt sind, wie ein altes Telefonkabel (siehe Bild unten). So erstaunlich stabil diese Gebilde sind, unkaputtbar sind sie leider nicht. Dabei scheinen bestimmte Stellen anfälliger zu sein, wenn es um das Auftreten von Brüchen bzw. Deletionen (herausfallende und daher in Folge fehlende Abschnitte) geht. Eine vergleichsweise häufig auftretende Deletion betrifft den langen Arm des Chromosom 15 zwischen den Bändern 11 und 13 (15q11-q13). Kinder, die diese Deletion vererbt bekommen, sind in ihrer Entwicklung beeinträchtigt. Soweit ist also alles noch wie bei etlichen anderen Chromsomenunregelmäßigkeiten auch. In Gegensatz zu anderen Deletionen hingegen, die ebenfalls schwere Erkrankungen auslösen können, kommt es bei der Deletion 15q11-13 ungewöhnlicherweise darauf an, ob diese Deletion von der Mutter oder vom Vater vererbt wurde. Denn wenn diese Deletion auf der mütterlichen Kopie aufgetreten ist, zeigen betroffene Kinder üblicherweise bereits im Alter von etwa einem Jahr Symptome des Angelmann-Syndroms. Erhält ein Kind eine väterliche Kopie des Chromosom 15 mit dieser Deletion, werden meist in etwas späteren Kindesalter die Symptome eines Prader-Willi-Syndroms erkennbar.

Wo liegen die Ursachen für diese ungewöhnliche Vererbungscharakteristik? Nun, der Bereich q11-q13 auf dem Chromosom 15 ist stark einem Prozess unterworfen, der sich genomische Prägung oder einfach imprinting nennt. Wir dürfen uns unser Genom keinesfalls starr vorstellen; es handelt sich eben nicht nur um einen gespeicherten Text, der unveränderlich in unseren Zellkernen vorliegt. Im Laufe der Spezialisierung, die eine Zelle annimmt beispielsweise werden die meisten Bereich des Genoms stillgelegt. Eine Zelle in unserer Haut beispielsweise soll eben nicht das Insulin-Gen ablesen, deswegen wird der entsprechende Abschnitt auf der DNA chemisch so modifiziert, dass er inaktiv wird. Und genau das passiert an einigen Stellen im Genom spezifisch für die mütterliche oder die väterliche Kopie. Über den "Grund" für diese geschlechtsspezifische Stillegung von Genvarianten, können wir nur spekulieren, was ich in diesem Artikel gar nicht erst anfangen will. Lieber möchte ich einen Blick auf die Gene legen, die auf dem Abschnitt 15q11-13 liegen und die diesem imprinting unterworfen sind: da haben wir beispielsweise Necdin und SNRPN (small nuclear ribonucleoprotein polypeptide N). Von diesen beiden Gene werden in unseren Zellen immer die mütterlichen Kopien stillgelegt. Es ist also nur die väterliche Kopie aktiv. Wenn diese väterliche Kopie aber fehlt, fehlt die Funktion dieser beiden Gene und ruft das Prader-Willi-Syndrom hervor. Von einem dritten Gen, das in diesem Abschnitt liegt, UBE3A (ubiquitin-protein ligase E3A), sind in den meisten unserer Zellen beide Kopien aktiv. In den Nervenzellen unseres Gehirns allerdings wird die väterliche Kopie stillgelegt, wodurch nur noch die mütterliche Kopie aktiv bleibt. Fehlt diese mütterliche Kopie, wie in Angelmann-Syndrom Patienten mit mütterlicher 15q11-q13 Deletion, fehlt also auch die Funktion von UBE3A.

UBE3A ist eine ubiquitin-Ligase, das heißt sie knüpft kleine Markierungen (ubiquitin) an Proteine, die für den Abbau bestimmt sind. Eine ubiquitin-Ligase ist also so eine Art Aussortierapparat; denn wenn ein Protein solche Markierungen trägt, dann kommt es sprichwörtlich in die Tonne. Mit der Tonne ist in diesem Fall das Proteasom gemeint, ein hohler zylindrischer Komplex in der Zelle, in dem nicht mehr gebrauchte Proteine in ihre Bestandteile zerlegt werden um aus diesen wieder neue Proteine zu bauen. Wenn diese Aussortierung nicht richtig funktioniert, ist der gesamte Zellstoffwechsel gestört. Alte, nicht mehr richtig funktionierende Proteine sammeln sich an und werden letztlich toxisch für die Nervenzellen. Welche Proteine dies im Genauen sind, ist Gegenstand aktueller Forschung. Dabei erhofft man sich den Krankheitsmechanismus besser zu verstehen um besser gegen die Folgen des UBE3A Funktionsverlusts vorzugehen. Eine "Heilung" wäre dies alllerdings nicht. Ansätze hingegen um beispielsweise die Stillegung der intakten väterlichen Kopie rückgängig zu machen, das Gen also zu reaktivieren, stecken noch in den Kinderschuhen. Die Forschung allerdings widmet sich stark diesem Thema; so wurde letztens zb ein epigenetischer Ansatz zur Therapie von Prader-Willi-Syndrom publiziert. Nicht zuletzt um solche kurativen Therapieansätze zu entwickeln, sollten wir die Epigenetik, also die Modifikationen an unserem Genom, die nicht die eigentliche Basenfolge betreffen, noch sehr viel besser zu verstehen lernen.